Pesquisadores farmacêuticos geralmente encontram novas substâncias ativas pesquisando em muitos compostos químicos. Químicos da ETH Zurich fizeram progressos na geração e teste dessas coleções usando bibliotecas químicas codificadas por DNA (DEL).
Eles usam partículas magnéticas e um processo de autopurificação para criar moléculas maiores. Essa tecnologia aprimorada pode levar a tratamentos médicos mais econômicos com base em pequenos compostos químicos.
O desenvolvimento de novas terapias moleculares tem sido lento devido ao número limitado de novas substâncias ativas encontradas usando os métodos atuais. Um método chamado bibliotecas químicas codificadas por DNA (DEL), desenvolvido em Harvard e ETH Zurich, mostra-se promissor. Enquanto DEL podia anteriormente criar e testar milhões de pequenas moléculas, os químicos da ETH Zurich melhoraram o processo.
O novo método pode produzir e testar bilhões de moléculas maiores, como peptídeos em forma de anel, em apenas algumas semanas.
“As primeiras substâncias ativas da tecnologia DEL inicial estão agora em ensaios clínicos avançados. Este novo método DEL expande muito as possibilidades,” disse Jörg Scheuermann, pioneiro em tecnologia DEL no Instituto de Ciências Farmacêuticas.
A química combinatória visa criar muitas variantes moleculares a partir de diferentes blocos de construção. Os pesquisadores então identificam aquelas que mostram a atividade desejada. Diferentes moléculas aumentam exponencialmente com mais ciclos de síntese e blocos de construção.
O método DEL anexa um fragmento de DNA exclusivo a cada bloco de construção química para identificar moléculas ativas, criando um código de barras legível para cada combinação. Isso permite que os pesquisadores testem a capacidade de toda a mistura de se ligar a uma proteína específica e identificar compostos ativos usando PCR.
No entanto, variações químicas podem fazer com que o código de DNA perca a unicidade, levando à contaminação. Esse problema limitou as bibliotecas DEL a alguns milhões de compostos conectando apenas três a quatro blocos.
A equipe de Scheuermann enfrentou desafios para encontrar partículas magnéticas que não interferissem no acoplamento de fragmentos de DNA. Michelle Keller e Dimitar Petrov trabalharam duro para garantir que o método funcionasse de forma confiável. O uso de partículas para química combinatória remonta à década de 1990, mas os pesquisadores do ETH tornaram isso possível.
Essa tecnologia DEL autopurificante cria bibliotecas e moléculas mais extensas com cinco ou mais blocos de construção. Ela permite a busca por pequenas substâncias ativas e mais extensas que podem interagir com diferentes partes de uma proteína, impedindo que ela se ligue a um receptor.
Encontrar moléculas que podem se ligar a superfícies específicas de proteínas beneficia a pesquisa fundamental. Isso permite que cientistas rotulem e estudem proteínas em células. O método ETH também pode ajudar projetos como o Target 2035, que visa encontrar uma molécula para cada uma das 20.000 proteínas humanas até 2035.
Para disponibilizar essa tecnologia à indústria e aos pesquisadores, Scheuermann e sua equipe planejam iniciar uma empresa spin-off que desenvolverá coleções DEL e oferecerá testes e identificação automatizados de moléculas.
Referência do periódico:
- Keller M, Petrov D, Gloger A, et al., Bibliotecas químicas codificadas por DNA altamente puras por síntese de fase sólida de linker duplo. Ciência. DOI: 10.1126/science.adn3412.
- Satz, AL, Brunschweiger, A., Flanagan, ME et al. Bibliotecas químicas codificadas por DNA. Nature Reviews Methods Primers. DOI: 10.1038/s43586-021-00084-5.
- Keller M, Schira K, Scheuermann J (2022). Impacto da tecnologia de biblioteca química codificada por DNA na descoberta de fármacos. Chimia, DOI: 10.2533/chimia.2022.388.
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